Контроль ачтв при гепаринотерапии

ГЕПАРИН: РАЦИОНАЛЬНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КЛИНИКЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ ДОЗЫ ПРИ ПОДКОЖНОМ ВВЕДЕНИИ

Контроль ачтв при гепаринотерапии

Ключевые словаишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, тромбообразование, инфаркт миокарда, гипокоагуляция, острые коронарные синдромы, низкомолекулярный гепарин, нефракционированный гепарин, тромбообразованиеKey wordscoronary artery disease, acute myocardial infarction, atrial fibrillation, thrombogenesis, myocardial infarction, hypocoagulation, acute coronary syndrome, low-molecular heparin, non-fractionated heparin, thrombosis

АннотацияРассматриваются вопросы фармакокинетики нефракционированного гепарина при его подкожном и внутривенном введении, схемы дозирования и отмены препаратов, критерии контроля гипокоагуляции, особенности применения при ишемической болезни сердца и наджелудочковых тахиаритмияхAnnotationThe pharmacokinetics of non-fractionated heparin in the case of subcutaneous and intravenous administration, algorithms of dosage and abolition of the medications, criteria of the hypocoagulation control, peculiarities of use in coronary artery disease and supraventricular tachyarrhythmias are considered

Несмотря на достоинства низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в лечении острого коронарного синдрома (ОКС) и в профилактике тромбозов, их широкое использование в нашей стране ограничено ввиду высокой стоимости этих препаратов. Поэтому остается актуальным применение нефракционированного гепарина (НФГ) как с целью лечения ОКС, так и с целью профилактики тромбоэмболических (ТЭ) осложнений у разных категорий пациентов. При этом представляет интерес изучение возможности его подкожного (п/к) использования, так как длительное внутривенное (в/в) введение зачастую невыполнимо из-за различных организационных трудностей (отсутствие дозаторов, возможности регулярного лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции и пр.).

Именно этой проблеме и посвящен настоящий обзор. Авторы обзора преследовали цель оптимизировать использование п/к гепарина с учетом существующих международных и отечественных руководств по антитромботической терапии.

Следует отметить, что если зарубежные руководства основаны на данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), то отечественные работы таковыми не являются и, в основном, лишь цитируют те же международные рекомендации.

Поэтому акцент сделан на данные зарубежной литературы.

ВИДЫ ИСПОЛЬЗУЕМОГО ГЕПАРИНА

Для медицинского применения гепарин выпускается в виде натриевой или кальциевой соли. По данным Американских руководств по антикоагулянтной терапии гепарин преимущественно используется в виде непрерывной в/в инфузии или п/к инъекций [26, 27]. В России для в/в и п/к введения используется натриевая соль гепарина (Heparin Sodium).

За рубежом для п/к введения наряду с гепарином натрием выпускается кальциевая соль гепарина (Сalciparinе; синонимы: Нераcalin, Рularin-Са, Uniparin-Са и др.). Показания к применению кальципарина такие же, как для натриевой соли. В 1 мл кальципарина содержится 25000 МЕ, в отличие от натриевой соли, где в 1 мл содержится 5000 МЕ.

Из-за меньшего объема вводимого гепарина кальциевая соль реже вызывает местные гематомы [53, 60].

Фармакокинетика обеих форм НФГ не имеет существенных отличий: при п/к введении гепарина натрия действие препарата наступает через 40-60 мин, максимальная концентрация наблюдается через 3-4 часа, общее действие продолжается 8-12 часов.

При однократном в/в введении действие наступает сразу и продолжается дo 3 часов. Наиболее постоянный гипокоагуляционный эффект наблюдается при в/в введении. Период полувыведения из плазмы составляет 30-60 минут [50, 53, 60]. В.И.

Метелица указывает, что пик действия гепарина натрия после п/к инъекции наступает через 2-4 часа, длительность действия – 4-6 часов [54].

В свою очередь кальципарин при п/к введении определяется в крови через 30-60 мин, достигает равновесного уровня между 120-150 мин. Через 8-14 часов концентрация в крови не определяется.

Период полувыведения препарата – от 60 до 90 мин [60].

При использовании гепарина п/к в дозе 35000 МЕ в сутки в двух разделенных дозах (по 17500 МЕ через 12 часов) антикоагуляционный эффект появляется через час, а пик плазменной концентрации – после 3-х часов от инъекции [26, 27].

Следует отметить, что НФГ разных производителей могут существенно отличаться друг от друга по своему составу и некоторым фармакотерапевтическим свойствам [61].

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИИ НФГ ПРИ ЕГО ВНУТРИВЕННОМ И ПОДКОЖНОМ ВВЕДЕНИИ

Зависимость между дозой гепарина и его антикоагуляционным эффектом носит нелинейный характер. Как выраженность, так и продолжительность эффекта растет непропорционально с повышением дозы. Так, при в/в болюсе 25 МЕ/кг период полужизни гепарина составляет 30 мин., при болюсе 100 МЕ/кг – 60 мин., при 400 МЕ/кг – 150 мин. [26, 27].

Концентрация гепарина в плазме при п/к введении зависит от введенной дозы: она меньше, если он используется в низких (5000 МЕ каждые 12 часов) и средних дозах (12500 или 15000 МЕ каждые 12 часов), в то время как высокие терапевтические дозы (> 35000 МЕ за 24 часа) обеспечивают его достаточную плазменную концентрацию [18].

Биодоступность гепарина при его п/к введении ниже, чем при внутривенном. Различие между биодоступностью в/в и п/к гепарина изучено в исследовании пациентов с венозными тромбозами. Сравнивалось его в/в непрерывное введение в дозе 30000 МЕ/сут и п/кожное введение по 15000 МЕ 2 раза в сутки.

В обоих случаях первоначально вводился болюс 5 000 МЕ. Терапевтическая концентрация гепарина и уровень активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) были достигнуты к 24 часу только у 37% получавших гепарин п/к в сравнении с 71% из группы в/в гепарина.

Это означает, что когда гепарин используется п/к, его начальная доза должна быть достаточной для преодоления более низкой биодоступности, обусловленной этим путем введения.

Если необходимо быстрое достижение гипокоагуляции, начальная доза гепарина должна быть введена в/в болюсом, так как антикоагулянтный эффект п/к гепарина начинается только через 1-2 часа от его введения [26, 27].

КОНТРОЛЬ ЗА ГИПОКОАГУЛЯЦИЕЙ, АЧТВ

При подкожном назначении гепарина его адекватной дозой считается 30000-35000 ME в сутки, разделенная на 2 инъекции (по 15000-17500 ME). Для мониторинга терапии АЧТВ следует определять через 6 часов после введения НФГ [26, 27, 50, 38].

Не существует универсальных нормальных величин для АЧТВ: оно зависит от вида реагента и типа коагулометра. Например, в США при использовании автоматизированных систем, нормальным считается АЧТВ равное 27-35 сек [26].

Терапевтической концентрацией гепарина считается 0,2-0,4 MЕ/мл, определенные по тесту титрации протамина. Так как данное исследование недоступно для рутинного анализа в каждой лаборатории, то 1,5-2,5-кратное увеличение АЧТВ приблизительно соответствует этому уровню.

В связи с различной чувствительностью реагентов к гепарину, используемых для определения АЧТВ, желательно чтобы каждая лаборатория вместе с нормальным диапазоном информировала клиницистов о границах его «терапевтических» значений [36].

До недавнего времени считалось, что существует тесная взаимосвязь между влиянием гепарина на АЧТВ и его клинической эффективностью. Однако, результаты одного рандомизированного исследования и 2-х метаанализов поставили под сомнение ценность АЧТВ в оценке эффективности гепаринотерапии у пациентов с глубокими венозными тромбозами.

Также не была доказана прямая связь между АЧТВ и эффективностью лечения в исследовании GUSTO I у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), получающим тромболитическую терапию (ТЛТ) (стрептокиназу или тканевой активатор плазминогена) c гепарином [26, 27].

При анализе связи течения заболевания и уровня АЧТВ у 29656 больных, включенных в исследование, было установлено, что наименьшая смертность в ближайшие 30 суток, а также частота инсультов и кровотечений отмечается в случаях, когда АЧТВ через 12 часов после начала лечения составляет 50-70 с.

Смертность, частота инсультов, умеренных и серьезных кровотечений, а также – повторных ИМ была выше, когда АЧТВ в эти сроки превышало 70 с. (увеличение частоты кровотечений на 1% при увеличении АЧТВ на 10 с. в диапазоне от 60 до 100 с.). C.B.Granger с соавт.

[23] отмечают, что у пациентов, перенесших рецидивы ИМ в первые сутки отмены гепарина, средний уровень АЧТВ к 12 и 24 часу его отмены был на уровне 85 и 68 с. соответственно (терапевтический диапазон, соответствующий 1,5-2,0-кратному увеличению АЧТВ). То есть, авторами также не подтверждена связь между уровнем АЧТВ и клиническим результатом.

Кроме того, даже при существовании связи уровня АЧТВ и его клинической эффективности, ценность этого теста ограничена из-за различий используемых в разных лабораториях реагентов. Тем не менее, несмотря на существующие ограничения, АЧТВ остается наиболее часто используемым методом мониторирования антикоагулянтного эффекта гепарина [26, 27].

ЛЕЧЕБНЫЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ДОЗЫ ГЕПАРИНА

Выделяют профилактические и лечебные дозы гепарина. Дозы 400-800 МЕ/кг/сут, повышающие АЧТВ в 1,5-2,5 раза от исходного уровня, называются терапевтическими и требуют мониторинга АЧТВ. Они применяются для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и ОКС [26, 27, 50, 58, 59, 61].

Верхняя граница терапевтического диапазона при лечении ОИМ после тромболизиса, вероятно, должна быть менее 2,5 (в пределах 2,0-2,2-кратного увеличения). В частности, взаимосвязь между уровнем АЧТВ, коронарными событиями и кровотечениями на фоне лечения гепарином анализировалась на базе исследования OASIS-2 у пациентов с ОКС без стойкого подъема ST.

Для пациентов, у которых не удалось достичь 1,5-кратного повышения АЧТВ при в/в введении гепарина (чаще мужчины, молодые, курящие, диабетики, с более высоким числом тромбоцитов), риск рецидивов ишемии возрастал в первые 24-72 часа.

Риск развития больших эпизодов кровотечений увеличивался на 7% при увеличении АЧТВ на каждые 10 сек даже в пределах терапевтического диапазона (1,5-2,5-кратное увеличение). Повышение АЧТВ более чем в 2,5 раза сопровождалось недостоверным увеличением частоты кровотечений [2].

Для профилактики тромбозов используются дозы гепарина 250-300 МЕ/кг/сут (20000-25000 МЕ/сут) или менее (10000-15000 МЕ в сутки), которые не требуют мониторинга, так как незначительно влияют на гемостаз и не сопряжены с риском кровотечений.

АЧТВ в этих случаях обычно не превышает 1,5-кратного увеличения [50, 58, 59, 61].

Исключением являются послеоперационный период в ортопедии/травматологии или наличие у пациента многочисленных факторов риска тромбоза после хирургических вмешательств, когда необходимо введение гепарина для поддержания АЧТВ на верхней границе нормы, (но не более 1,2-кратного увеличения из-за повышения риска кровотечений). В этих случаях при назначении профилактических доз НФГ мониторинг АЧТВ является обязательным [33]. Согласно рекомендациям, разовая подкожная доза должна быть не менее 5000 МЕ, а суточную дозу надо вводить в 2 или 3 приема [26]. Допустимый шприцесберегающий вариант введения – 7500 МЕ дважды в сутки.

В справочных руководствах фирмы-производители гепаринов рекомендуют следующие дозы и способы его введения. Гепарин натрий (Gedeon Richter) назначается с лечебной целью по 10000 МЕ 4 раза в день п/к, с профилактической – по 5000 МЕ п/к 2 раза в день. Гепарин (WZF Polfa) с лечебной целью применяют по 15000-20000 МЕ каждые 12 часов или по 8000-10 000 МЕ каждые 8 часов» [56, 57].

ВЕСО-ЗАВИСИМОЕ ДОЗИРОВАНИЕ НФГ

Дозы и способы применения гепарина должны быть индивидуализированы [53]. При использовании гепарина предпочтительными являются весо-зависимые дозировки. Весо-зависимые номограммы для в/в введения гепарина изучены в нескольких РКИ. Из них – 2 исследования у пациентов с нестабильной стенокардией (НС).

В исследовании OASIS-2 (болюс 5000 МЕ с последующей инфузией 15 МЕ/кг/час) более 80% пациентов достигли терапевтического уровня АЧТВ (60-100 сек) в течение 24 часов. В исследовании TIMI-11B (болюс 70 МЕ/кг с последующей инфузией 15 МЕ/кг/час) АЧТВ достигло уровня 55-58 сек через 12 часов у 42% пациентов.

Именно весо-зависимые номограммы включены в Американские руководства по лечению пациентов с НС 1994-2002 гг. [27, 9, 10] и ОИМ [39]. Оптимальное дозирование НФГ изучено также в РКИ GUSTO-IIb, где НФГ вводился в/в в течение 72 часов у пациентов с ОКС [32].

В нем выявлена тесная корреляция уровня АЧТВ с весом и сделан вывод, что весо-зависимый подход к дозированию гепарина при ОКС является оптимальным.

Согласно данным P.Prandoni и соавт. [38] весо-зависимые дозировки гепарина являются предпочтительными и при его п/к введении. Авторами показано, что при использовании доз гепарина с учетом веса, 61 из 70 пациентов входят в терапевтический диапазон (увеличение АЧТВ в 1,5-2,5 раза от исходного) в первые 24 часа.

Номограммы для в/в дозирования гепарина известны и доступны не только в зарубежных [26, 27], но и в отечественных изданиях [51, 63]. Менее известная весо-зависимая номограмма для егоп/кожного дозирования [38] представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Весо-зависимое* дозирование гепарина (в/в болюс + п/к введение).

АЧТВШаг дозирования гепарина**Следующий контроль АЧТВ
120 cПрекращение введения гепарина с определением АЧТВ и коррецией дозы как указано ниже:
< 50 cТа же дозаЧерез 6 часов
50-90 сШаг внизЧерез 6 часов
91-120 с2 шага внизЧерез 6 часов
> 120 cПрекращение введенияЧерез 3 часа***

Первое определение АЧТВ через 6 часов, затем – как указано в таблице, где * – при весе < 50 кг - 4 000 МЕ в/в + 12 500 п/к, при весе 50-70 кг - 5 000 МЕ в/в + 15 000 п/к, при весе >70 кг – 6 000 МЕ в/в + 17 500 п/к, ** – шаг (в МЕ): 10000-12500- 15000-17500-21250- 25000-30000, *** – повторять АЧТВ пока не будет достигнута величина

Источник: http://www.vestar.ru/article.jsp?id=3973

Лабораторный мониторинг при лечении антикоагулянтами

Контроль ачтв при гепаринотерапии

Антикоагулянты — вещества, угнетающие активность свертывающей системы крови. Антикоагулянты применяют в клинической с целью профилактики тромбообразования, тромбоэмболических осложнений, быстрого прекращения дальнейшего тромбирования и роста тромба в тех случаях, когда он уже возникла, а также при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда.

Антикоагулянты условно делят на следующие группы:

1. Антикоагулянты прямого действия (гепарин). При внутривенном введении эффект наступает сразу и продолжается 4–6 часов.

2. Антикоагулянты непрямого действия (дикумарин, варфарин, синкумар, фенилини др.). Эти препараты применяются чаще всего перорально. Эффект наступает через 24–72 часа и продолжается до нескольких суток, в связи с чем эти антикоагулянты более удобны для длительного лечения.

Применение антикоагулянтов требует строгого лабораторного контроля за свертыванием крови, т. к.

лечение этими препаратами, назначаемыми в недостаточном количестве, неэффективно, а передозировка их может сопровождаться развитием осложнений, в том числе геморрагических, связанных со снижением не только свертываемости крови, но и резистентности капилляров — повышением их проницаемости.

Подобные осложнения могут проявиться в виде гематурии (появление крови в моче), капиллярного кровотечения из десен и носа; синяков на коже при незначительной травме, кровотечениях при небольших порезах (например, при бритье, в местах инъекций), маточных и желудочных кровотечений.

Тесты для мониторинга лечения антикоагулянтами

Лабораторный мониторинг применения гепарина осуществляется с помощью контроля АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

Этот тест — один из основных для контроля лечения гепарином. У больных, получающих гепаринотерапию, АЧТВ удлиняется в 1,5–2,5 раза, что свидетельствует об эффективности лечения.

Определение АЧТВ позволяет окончательно решить вопрос о толерантности к гепарину: для этого проводят определение АЧТВ за 1 ч до очередного введения гепарина. Если АЧТВ окажется удлиненным более чем в 2,5 раза по сравнению с нормой, констатируют повышенную чувствительность к гепарину, снижают его дозу или увеличивают интервал между введениями.

Подбор доз варфарина осуществляется индивидуально под контролем МНО

Итак, Международное нормализованное отношение (МНО, INR-показатель), рассчитывающийся при определении протромбинового времени (ПВ), рекомендованный для контроля терапии непрямыми антикоагулянтами комитетом экспертов ВОЗ, Международным комитетом по изучению тромбозов и гемостаза и Международным комитетом по стандартизации в гематологии.

Оптимальные пределы МНО, которые должны быть достигнуты в ходе лечения, зависят от терапевтических целей и определяются лечащим врачом.

Показания к назначению анализа:

  • патология системы свёртывания крови;
  • скрининговое исследование системы гемостаза;
  • контроль свёртываемости при длительном лечении непрямыми антикоагулянтами;
  • исследование функции печени;
  • антифосфолипидный синдром;
  • дефицит витамина К

В течение периода подбора дозы рекомендовано ежедневное определение МНО. Доза считается подобранной при получении «нужных» результатов в течение двух дней подряд. Дальнейший алгоритм мониторинга лечения варфарином:

  • через 5–10 дней;
  • через 2 недели;
  • через 3 недели;
  • через 4 недели (т. е. ежемесячно).

Критерии диагностического мониторинга при использовании непрямых антикоагулянтов

В каждом конкретном случае необходимо поддерживать МНО на определённом уровне. Дозы препарата выбираются лечащим врачом в зависимости от результата МНО.

В норме МНО = 0,8–1,15.

Профилактика тромбозов глубоких вен постоперационная: МНО = 2,0–3,0.

Профилактика при заболевании клапанов: МНО = 2,0–3,0.

Инфаркт миокарда (профилактика венозной тромбоэмболии): МНО = 2,0–3,0 (индивидуально до 4,5).

Лечение эмболии сосудов легких: МНО = 2,0–3,0.

Лечение венозного тромбоза: МНО = 2,0–3,0.

Лечение артериальной тромбоэмболии, рецидивирующей системной эмболии: МНО = 3,0–4,0.

Профилактика после вставления механических клапанных протезов: МНО = 3,0–4,5

Профилактика пристеночных тромбозов при мерцательной аритмии: МНО = 1,5–2

Возможные причины увеличения МНО:

  • дефицит факторов протромбинового комплекса;
  • длительное лечение непрямыми антикоагулянтами;
  • заболевания печени;
  • энтеропатии, приводящие к дефициту витамина К;
  • амилоидоз;
  • нефротический синдром;
  • острый и хронический лейкоз.

Уменьшение МНО происходит при:

  • физиологически происходит в последние месяцы беременности;
  • при тромбоэмболических состояниях;
  • при полицетемии;
  • приеме некоторых лекарственных веществ (кортикостероиды, пероральные контрацептивы, барбитураты, меркаптопурин).

В клинико-диагностической лаборатории ТОГБУЗ «ГБ им. С. С. Брюхоненко г. Мичуринска» все важные исследования свёртывающей системы крови проводятся на автоматическом коагулометре Sysmex (производств Япония), работа которого основана на самых современных технологиях.

В анализаторе использован новый метод детекции сгустка — по боковому рассеянию света (аналогично хорошо известному своей точностью нефелометрическому методу).

Новый метод позволяет существенно повысить точность измерений и их воспроизводимость до 2–3%, а также снизить влияние на результат качество самого образца.

Автоматический коагулометр SysmexCA-560 обеспечивает высокую стабильность, производительность и качество анализов при полной автоматизации исследования. Анализатор позволяет проводить более 50 тестов в час и надежность в работе.

О том, что может повлиять на результаты МНО, читайте здесь.

Врач-лаборант I категории
Объедкова Н.Г.

Источник: https://ngradlpu.ru/stati/2014-god/123-laboratornyj-monitoring-pri-lechenii-antikoagulyantami.html

Н.А.Авдеева

Контроль ачтв при гепаринотерапии

КОНТРОЛЬ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ

Антикоагулянтамипрямого действия являются гликозаминогликаныприродного (нефракционированный гепарин),полусинтетического (низкомолекулярныегепарины) и синтетического(полисульфат пентозана)происхождения. Они активируют ингибиторыплазменных факторов свертывания крови -антитромбин III (АТ111) и кофактор гепарина-II(ГК).

Нефракционированныйгепарин – смесь цепей полисахаридовс молекулярной массой от 5 до 30 кД,синтезируется тучными клетками как протеогликан. Антикоагулянтнаяактивность гепарина связана соспецифическим пентасахаридом,обладающим высоким сродством к АТ111.

За счетвызванных гепарином конформационных изменений у АТ111резко увеличивается сродство к активнымфакторам свертывания крови, относящимся к сериновым протеазам(тромбин, Ха, 1Ха, Х1а,Х11а, плазмин,калликреин (рис.).

Для оценки действияпрепаратов, обладающих антикоагулянтнойактивностью, применяют тесты, в которых отражених эффект на факторы свертывания.

Рис. Местадействия антикоагулянтов на свертывание крови

Времясвертывания цельной крови – тест основан наизмерении времени, необходимого для образованияв пробиркесгустка крови, преимущественно отражает процесспротромбиназообразования по внутреннему путиактивации системы гемостаза.

Тест малочувствителен к низким концентрациям гепарина.Антикоагулянтный эффект можно зарегистрироватьпри удлинении времени свертывания в 1,5-3 раза.

При,меняемая широко модификация теста с взятиемкрови из пальца отличается простотой, но плохойвоспроизводимостью.

Активированноечастичное (парциальное) тромбопластиновое время(АЧТВ, АПТВ) – чувствительный тест дляоценки скорости протромбиназообразования повнутреннему пути. АЧТВ определяет времярекальцификации плазмы при добавленииактиваторов (каолина или эллаговой кислоты) ифосфолипидов (кефалина). Для теста характернапрямая зависимость результатов от концентрациигепарина (таблица 1).

Таблица 1.

Зависимость изменения АЧТВ от активностигепарина в плазме

Активность гепарина в плазме, ЕД/мл

0,10,20,30,40,5

АЧТВ пациента/АЧТВ контроль

1,3-1,41,7-1,82,3-2,43,1-3,24,1-4,2

В таблицах 2 и 3 приведенысхемы использования нефракционированногогепарина на основании анализа результатов тестаАЧТВ.

При длительном лечении нефракционированнымгепарином необходимо контролировать числотромбоцитов (1-2 раза в неделю), так как возможноразвитие гепарин-зависимой иммуннойтромбоцитопении.

Кроме того, в результатеактивации тромбоцитов и поврежденияэндотелиальных клеток сосудистой стенкипатогенными гепарин-зависимыми IgG-антителами,нейтрализации гепарина освобождающимся изтромбоцитарных гранул 4 (антигепаринового)фактора, прямой активации тромбоцитов гепариномвозможна индукция тромбозов, так называемыйрикошетный тромбоз при лечении гепарином.

При назначениивысоких доз гепарина необходим контроль засодержанием АТ111, так как его уровень резкоснижается в результате потребления.

Таблица 2. Рекомендуемаясхема контроля за лечением нефракционированнымгепарином

Доза гепаринаСпособ введенияАЧТВ пациента/
АЧТВ контроль
менее 20 тыс.

ЕД/сутки

подкожно (2-3 введения)мониторинг не требуется
20 – 30 тыс. ЕД/суткиподкожно (2-3 введения)1,2-1,5, определение перед
очередным введением и через 4-6ч
более 30 тыс.

ЕД/сутки

внутривенно (прерывистое введение, 5-7,5 тыс. ЕД через 4 ч,

7,5-10 тыс. ЕД через 6 ч)

1,5-4,0, определение перед
очередным введением
5-10 тыс. ЕДвнутривенно
(прерывистое через 3-4 ч)
2,0-2,5, поддерживать на уровне
0,5-1,0 тыс. ЕД/часвнутривенно (инфузия)2,0-2,5, поддерживать на уровне

Фракционированные(низкомолекулярные) гепарины вызываютменьшее потребление АТ111, практически неактивируют тромбоциты и не вызывают иммунныхреакций.

25-50 % их молекул содержат менее 18 сахаридов, они не способнысвязывать одновременно тромбин и АТIII, поэтому не способны ускорятьинактивацию АТIII, но сохраняютспособность катализировать ингибированиефактора Ха антитромбином III.

Ускорение инактивации фактораХа не требует образования тройного комплекса иможет достигаться только через связываниегепарина с АТIII (в зависимости от препаратасоотношение анти-Ха/анти IIасоставляет от 2:1 до 4 ;1 ). Это такиепрепараты как фраксипарин, эноксипарин, фрагмини др.

Таблица 3. Схемаподбора дозы гепарина при инфузии. Рекомендуемая схемапредполагает разведение 20000 ЕДгепарина в 500 мл изотонического раствора хлориданатрия (конечный раствор содержит 40 ЕД/мл). При изменении скоростиинфузии на 1 мл/ч суточная доза изменится на 960 ЕД.

АЧТВ пациента/
АЧТВ контроль
Повторное введение. ЕДПрехращвние инфузии, минИзменение скорости инфузии, мп/чОчередное определение АЧТВ
4,0060– 4через 6 ч

Для контроля за лечениемфракционированным гепариномболее чувствительным является определение анти-Ха активности плазмы. Приопределении анти-Ха активности плазмыиспользуют сульфат декстрана (05) для вытеснения гепарина изкомплексов с белками, что обеспечивает точностьизмерения количества комплексов Ха с АТ111. Вкачестве индикаторной используют реакцию с хромогенным субстратом на факторХа.

Таблица 4.Рекомендуемая схема контроля за лечениемнизкомолекулярным гепарином.

Доза гепаринаСпособ введенияанти Ха, МЕ
2,0 – 2,5 тыс. ЕДподкожно (1 раз в сутки)мониторинг не требуется
4,0 – 5,0 тыс.

ЕД

подкожно (1-2 раза в сутки)перед очередным введением 0,2 – 0,4 МЕ/мл
Допустимо профилактическое назначение препаратов низкомолекулярного гепарина с учетом массы тела пациента в дозировке, рекомендуемой производителем, без лабораторного контроля
100-120 МЕ/кгподкожно (2 раза в сутки)до инъекции свыше 0,3 МЕ/мл,
через 3-4 ч менее 1,5 МЕ/мл
30-40 МЕ/кг разово,
затем по 10-15 МЕ/кг/ч
непрерывная внутривенная инфузия0,5-1,0 МЕ/мл, коррекция скорости каждые 3-6ч

К антикоагулянтамнепрямого действия, которые не меняют временисвертывания т у1гго, относятантагонисты витамина К, ингибирующиесинтез в печени некоторых факторов свертывания(II, VII, IX, X) на уровне карбоксилированиямолекул глютаминовой кислоты. Кним относятся производные кумарина, препараты индандионовой группы.

Скоростьснижения концентрации плазменных факторов подвлиянием непрямых антикоагулянтов определяетсяпериодом циркуляции факторов в крови: сначалауменьшается содержание фактора VII, затемфакторов IX и Х и протромбина.К 4-7 дням концентрация плазменных факторовснижается до уровня, обеспечивающего антикоагулянтный эффект.

Протромбиновое время (ПВ) используют дляконтроля за лечением антикоагулянтами непрямогодействия, его результаты зависят от активностифакторов II, VII, X, V Тест проводится при оптимальномколичестве тканевого тромбопластина,используют для постановки теста тромбопластиныиз экстрактов мозга человека, кролика или быка.Одной из проблем при интерпретации результатовэтого теста является стандартизация. В настоящеевремя используют несколько подходов при оценкеизменения протромбиновоговремени:

1.Процентное содержание компонентовпротромбинового комплекса (метод Квика)с построением калибровочного графика.

2. Определяют протромбиновый индекс (ПИ)

ПИ= ПВ контрольной плазмы  x100%
ПВ больного

3. Для единообразия воценке влияния антикоагулянтов на ПВ иназначении доз ВОЗ установила Международное номализованное отношение (МНО, INR ванглийской аббревиатуре). Для этого каждую серию тромбопластинов сравнивают состандартизованным тромбопластиномчеловека и придают препаратам Международныйиндекс чувствительности (МИЧ, ISIв английской аббревиатуре). Расчет проводят поформуле:

МНО = ПО(протромбиновое отношение) МИЧ, где

ПО= ПВ больного
ПВ контрольной плазмы

Протромбиновое времяследует определять ежедневно, пока не будетподобрана индивидуальная доза и показатели нестанут стабильными. Затем тест назначают 1 раз внеделю, а в дальнейшем 1-2 раза в месяц. В таблице 5приведены показатели теста для оптимальнойтерапии пероральнымиантикоагулянтами.

Таблица 5.Рекомендуемая схема контроля за лечениемпероральными антикоагулянтами

ПоказанияМНОПИРЫ% по Квику
Послеоперационная профилактика венозного тромбоза2-3

3-4,5

50-33

33-22

35-23

23-15

Постинфарктная профилактика венозного тромбоза
Профилактика системных тромбоэмболий
Лечение флеботромбоза и легочной тромбоэмболии
Преходящие нарушения мозгового кровообращения
Мерцание предсердий
Заболевания сердца с повреждением клапанов
Биологические протезы сердечных клапанов
Механические протезы сердечных клапанов
Рецидивирующие системные тромбоэмболии

Для определения ПВ фирмаNycomed выпускает наборы “Никопластин” и “Тромботест”.”Никопластин” -стандартизованный реагент для определения ПВ пометоду Квика с значением МИЧ близким к единице,что свидетельствует о высоких аналитическихсвойствах.

Набор чувствителен к снижениюфакторов I, V VII, X. Набор “Тромботест”чувствителен к витамин-К-зависимымфакторам II, VII, X.

Поэтому “Тромботест”обладает специфичностью и высокойчувствительностью к изменениям, вызываемымпероральными антикоагулянтами.

В тесте ПВ не отраженовлияние непрямых антикоагулянтов на внешнийкаскад свертывания (на IX фактор), поэтомунеобходимо во время подбора дозы препаратаопределять АЧТВ. При адекватной терапииудлинение АЧТВ в 1,5-2 раза считается достаточным.

Меньшие значения свидетельствуют онедостаточном уровне гипокоагулянтногоэффекта, а увеличение АЧТВ более чем в 2 разарезко усиливает риск кровотечения.

Фирма Nycomed выпускает набор “Кефатест”,предназначенный для выявления дефектоввнутреннего пути активации системы свертыванияплазмы крови по АЧТВ.

Все вышеперечисленныетесты, а также определение фибриногена удобнопроводить на выпускаемых фирмой Nycomedчетырехканальном коагулометре “Тромботек 4”, которыйизмеряет свертываемость как цельной крови, так иплазмы и способен представлять результаты посвертыванию в секундах, в процентах или взначениях МНО.

Таким образом, фирмой “Никомед” предлагаетсяполный комплекс – коагулометр,наборы реактивов и контрольные плазмы – дляэффективного слежения как за прямыми, так инепрямыми антикоагулянтами.

НОВОСТИ АССОЦИАЦИЯ ОБРАЗОВАНИЕ НАУКА БИБЛИОТЕКА НОРМАТИВЫ ОБЪЕДИНЕНИЯ ОСНАЩЕНИЕ КАЧЕСТВО

Источник: http://www.clinlab.ru/win/LIBRARY/JOURNLAB/lab9/lab9ct3.htm

Терапевт Шубин
Добавить комментарий